六發(fā)頂刊！IF=27.7，首次揭示GP73調(diào)控肝臟外泌體生成促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制
2025-06-13
近日，北京堯景基因技術(shù)有限公司鐘輝研究員聯(lián)合廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳飛翔主任醫(yī)師、軍事醫(yī)學(xué)研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫(yī)院張睿主任醫(yī)師、首都兒科研究所袁靜教授等團(tuán)隊在Molecular Cancer（影響因子27.7）雜志上發(fā)表題為“GP73-dependent regulation of exosome biogenesis promotes colorectal cancer liver metastasis”的重磅文章。
結(jié)直腸癌是全球第三大常見惡性腫瘤，發(fā)病率受年齡、飲食、遺傳等多因素影響。盡管亞洲國家不如歐美國家結(jié)直腸癌發(fā)病率高，但亞洲國家增速顯著，中國結(jié)直腸癌發(fā)病率位列惡性腫瘤第2-3位，年均增長約3.9%，可能與飲食西化、久坐習(xí)慣相關(guān)。所以研究結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移相關(guān)機(jī)制，并開發(fā)針對性治療手段顯得十分迫切。
既往研究發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的主要原因，但是肝臟如何影響支持結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的細(xì)胞間通訊研究的尚未清晰。本研究表明肝臟中的高爾基體蛋白73（GP73）參與調(diào)控外泌體的生成進(jìn)而促進(jìn)結(jié)直腸癌的肝轉(zhuǎn)移。
通過臨床樣本分析，研究者對比了健康人群、無肝轉(zhuǎn)移CRC患者（CRNLM）和肝轉(zhuǎn)移CRC患者（CRLM）的血清GP73水平，臨床數(shù)據(jù)顯示CRLM患者血清GP73水平顯著高于CRNLM患者和健康人。肝臟GP73高表達(dá)顯著增加肝轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小。機(jī)制方面，研究發(fā)現(xiàn)GP73高表達(dá)能夠提高肝臟的外泌體產(chǎn)量。GP73通過保守的膽固醇識別基序（CRAC和CARC）結(jié)合膽固醇，增加MVB內(nèi)膽固醇含量，促進(jìn)MVB數(shù)量和外泌體生成。敲除GP73或突變其膽固醇結(jié)合域后，外泌體釋放顯著減少。
進(jìn)一步通過蛋白質(zhì)組學(xué)篩選出GP73高表達(dá)的肝細(xì)胞外泌體中富含神經(jīng)元導(dǎo)航蛋白2（NAV2），其可通過循化系統(tǒng)增強(qiáng)結(jié)腸癌的遷移和侵襲能力，而敲低NAV2則削弱這一作用。在高脂飲食和高果糖飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠模型中， GP73表達(dá)顯著升高，肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率增加，而使用GP73中和抗體或siGP73敲低GP73后結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移明顯減少。
該研究首次揭示GP73通過調(diào)控外泌體生成促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的機(jī)制：GP73結(jié)合膽固醇重塑肝細(xì)胞外泌體蛋白組，生成富含NAV2的外泌體，通過NAV2傳遞促進(jìn)癌細(xì)胞侵襲。同時發(fā)現(xiàn)GP73在MASLD中是肝轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵驅(qū)動因素，阻斷GP73可有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。這一成果不僅闡明了肝-結(jié)腸癌腫瘤細(xì)胞通訊的新機(jī)制，也為直腸癌肝轉(zhuǎn)移提供了潛在治療靶點，尤其為代謝異常患者的精準(zhǔn)治療開辟了新方向。未來，針對GP73及其通路的干預(yù)策略有望成為抗直腸癌肝轉(zhuǎn)移的有效方式。
北京堯景基因技術(shù)有限公司鐘輝研究員、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院吳飛翔主任醫(yī)師、軍事醫(yī)學(xué)研究院魏從文研究員、遼寧省腫瘤醫(yī)院張睿主任醫(yī)師、首都兒科研究所袁靜教授等為論文的共同通訊作者，軍事醫(yī)學(xué)研究院黃麟飛助理研究員、廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院韋猛主治醫(yī)師、軍事醫(yī)學(xué)研究院李輝龍博士、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院于明鑫博士、軍事醫(yī)學(xué)研究院萬祿明副研究員和趙汝舟助理研究員為論文的共同第一作者。
關(guān)于堯景基因：
北京堯景基因建立了多個全球首創(chuàng)和同類最佳的，具備差異化全球競爭優(yōu)勢的產(chǎn)品管線。管線適應(yīng)癥涵蓋了罕見病及大規(guī)模的慢病人群，涉及代謝和心血管疾病、免疫介導(dǎo)性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等多個領(lǐng)域。堯景基因致力于開發(fā)新一代小核酸藥物，力爭成為全球慢病和罕見病防治的領(lǐng)軍者。
熱景生物官微報道：六發(fā)頂刊！IF=27.7，首次揭示GP73調(diào)控肝臟外泌體生成促進(jìn)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的新機(jī)制
